Преподобная Мелания родилась в христианской семье. Родители её, люди именитые и богатые, видели в дочери наследницу и продолжательницу рода. В четырнадцать лет Мелания против своей воли была выдана замуж за знатного юношу Апиниана. С самого начала совместной жизни святая умоляла супруга жить с ней в непорочности или отпустить незапятнанной и телом и душой. Апиниан отвечал: "Когда по велению Господа мы приобретём двоих детей в наследники своему имуществу, тогда вместе отречёмся от мира". Вскоре святая Мелания родила девочку, которую молодые родители посвятили Богу. Продолжая жить в супружестве, Мелания под роскошными одеждами носила власяницу и проводила ночи в молитвах. Вторые роды Мелании были преждевременными и мучительными. Родился мальчик, его крестили, и он сразу отошёл ко Господу. Видя страдания своей супруги, Апиниан просил Бога сохранить жизнь святой Мелании и дал обет провести остаток совместной жизни в непорочности. Выздоровев, святая сняла навсегда свои шёлковые одежды. Вскоре умерла их дочь. Между тем родители супругов противились их желанию посвятить себя Богу. Только когда отца Мелании постигла смертельная болезнь, он, испросив прощения, напутствовал своих детей следовать избранному ими пути. Святые оставили Рим, и для них началась новая жизнь, целиком посвященная служению Богу. Апиниану было в то время 24 года, а Мелании - 20. Они стали посещать больных, принимать странников, щедро помогать бедным. Обходили тюрьмы, места ссылок и рудники и освобождали несчастных, которые содержались там за долги. Продав имения в Италии и Испании, они щедрой рукой помогали старцам и монастырям, покупая для последних земли в Месопотамии, Сирии, Египте, Финикии и Палестине. На их средства было построено много храмов и больниц. Когда супруги, покинув родину, отплыли в Африку, во время плавания началась сильная буря. Моряки говорили, что это гнев Божий, но блаженная Мелания сказала, чтобы они предали корабль воле Несущего его. Волны прибили корабль к острову, на котором стоял город, осажденный варварами. Осаждавшие требовали от жителей выкуп, грозя городу уничтожением. Святые внесли нужные деньги и тем спасли от гибели город и его жителей. Прибыв в Африку, они и там оказывали помощь всем нуждающимся. По благословению местных епископов жертвовали на церкви и монастыри. В то же время святая Мелания продолжала смирять свою плоть строгим постом, а душу утверждала непрестанным чтением Слова Божия, переписывая священные книги и раздавая их неимущим. Она сшила себе власяницу и не снимая носила её.

В Африке святые пробыли 7 лет, а затем, освободившись, по заповеди Христовой, от всех своих богатств, направились в Иерусалим. Достигнув Палестины, Мелания затворилась в одинокой келлии на горе Елеонской, лишь изредка видясь со святым Апинианом. Постепенно возле келлии возник монастырь, где собралось до девяноста дев. Святая Мелания по смирению не согласилась быть его игуменией и по-прежнему жила и молилась в одиночестве. В поучениях Мелания призывала сестер бодрствовать и молиться, оберегать свои помыслы и возгревать прежде всего любовь к Богу и друг ко другу, соблюдая святую веру и чистоту душевную и телесную. Напоминая слова апостола, советовала соблюдать пост "не с огорчением и не с принуждением: ибо доброхотно дающих любит Бог". В обители её стараниями была построена молельня и алтарь, где погребли мощи святых: пророка Божия Захарии, святого Первомученика Стефана и Сорока святых, принявших муку в Севастии. К этому времени святой Апиниан отошел ко Господу. Святая Мелания погребла мощи блаженного и провела около четырех лет возле этого места в посте и непрестанной молитве.

Святая пожелала построить мужской монастырь на горе Вознесения Христова. Господь благословил её замысел, послав христолюбивого благодетеля, давшего средства на монастырь. Приняв их с радостью, святая Мелания в один год свершила это великое дело. В воздвигнутом ею монастыре насельники стали неустанно возносить молитвы свои Богу в церкви Вознесения Христова. Окончив свои труды, блаженная покинула Иерусалим, отбыв в Константинополь к своему дяде-язычнику, в надежде спасти его душу. Под влиянием её бесед больной оставил язычество и умер христианином. В то время многих жителей столицы смущало еретическое учение Нестория. Святая Мелания принимала всех, обращавшихся к ней за вразумлением. Много чудес совершилось по молитвам блаженной. Вернувшись в свой монастырь, угодница Божия почувствовала приближение кончины и объявила об этом пресвитеру и сёстрам. В глубокой скорби и слезах выслушали они её последние наставления. Приобщившись Святых Тайн, святая Мелания предала душу свою Господу. Это было в 439 году.